Se dio a conocer como poeta y novelista en la década de los treinta y obtuvo el primer gran éxito de crítica con El libro negro, escrito en París en 1938. Sin embargo, es El cuarteto de Alejandría, la impresionante tetralogía compuesta por Justine (1957), Balthazar (1958), Mountolive (1958) y Clea (1960), la obra que lo convierte en un clásico de nuestro tiempo –debido en buena medida a su exploración de las posibilidades del lenguaje narrativo– y que provocó entusiastas comparaciones del autor con Proust y Faulkner.

El laberinto oscuro (1958), Tunc (1968), o Nunquam (1970) son otros buenos ejemplos de su talento. Con Monsieur o El Príncipe de las Tinieblas (1974) inició un quinteto o, en sus palabras, un quincunce (que completa con Livia, Constance, Sebastián y Quinx) que llevó un paso adelante sus investigaciones narrativas y asentó su obra de madurez. Es autor también de poesía: Poemas completos, 1931-1974 (1980) y de varias obras a medio camino entre el ensayo y el libro de viajes.